ÿþUm einen Einblick in die Faktoren zu erhalten, die Puma Platform Suede die Interaktion von EGFR mit PUMA modulieren, haben wir das Erfordernis der EGFR-Aktivierung für die EGFR-PUMA-Interaktion untersucht. 6a (linkes Feld) zeigt, dass die Fähigkeit von EGFR, an PUMA zu binden, in U87MG-EGFR-Zellen mit und ohne EGF-Stimulation nach Serummangel ähnlich war. Wie durch die Abwesenheit von auto-phosphoryliertem EGFR (p-EGFR, Y1068) angezeigt, exprimieren serumverarmte U87MG-EGFR-Zellen inaktiven EGFR (6a-rechts). Im Gegensatz dazu ist p-EGFR in EGF-behandelten Zellen leicht nachweisbar, was darauf hinweist, dass EGF EGFR in diesen Zellen effizient aktiviert.

Begründet durch diese Beobachtung und die in 6b gezeigten Daten, die darauf hinweisen, dass die Behandlung mit Iressa die Wechselwirkung zwischen EGFR / EGFRvIII und PUMA nicht signifikant beeinflusst, nehmen wir an, dass der EGFR / EGFRvIII-vermittelte Antagonismus der PUMA-vermittelten intrinsischen Apoptose zur GBM-Resistenz gegen EGFR beiträgt Eine zielgerichtete Therapie und die Wiederherstellung der intrinsischen Apoptose durch Puma Sneaker Damen Hemmung von Bcl-2 / Bcl-xL kann diese Zellen für eine auf EGFR gerichtete Therapie sensibilisieren. Daher behandelten wir U87MG-EGFR- und U87MG-EGFRvIII-Zellen mit einem Bcl-2 / BclxL-Inhibitor, 2-MA A3, von dem gezeigt wurde, dass er Apoptose induziert [42].

Es ist bekannt, dass EGFR Protein-Protein-Wechselwirkungen mit einer Vielzahl von Proteinen Arbeitsschuhe Puma eingehen kann, darunter Transkriptionsfaktoren, STAT3 [43], STAT5 [44] und E2F1 [45], DNA-abhängige Proteinkinase [46] und DNA-Replikation und Schadensreparaturprotein PCNA [47]. EGFR-STAT3-Wechselwirkungen führen zur Transkriptionsaktivierung mehrerer krebsrelevanter Gene, darunter induzierbare Stickoxidsynthase [34], TWIST [48] und COX-2 [49]. Es wurde gezeigt, dass EGFR mit Natrium / Glucose-Cotransporter 1 interagiert und diesen stabilisiert, was zur Aufrechterhaltung des intrazellulären Glucosespiegels und zur Verhinderung des autophagischen Zelltods führt [50] und das humane GSTP1-Protein bindet und phosphoryliert [51].

Unsere Ergebnisse zeigten, dass Iressa, ein auf EGFR gerichteter Tyrosinkinaseinhibitor, die Wechselwirkung zwischen EGFR / EGFRvIII und PUMA nicht unterbricht, was darauf hindeutet, dass Puma Arbeitsschuhe diese kinaseunabhängige antiapoptotische Aktivität ein wichtiger Mechanismus sein könnte, der der begrenzten klinischen Wirksamkeit von EGFR zugrunde liegt. Gezielte Therapie. Diese Beobachtungen legen auch nahe, dass eine höhere therapeutische Wirksamkeit erzielt werden kann, indem sowohl kinaseabhängige als auch -unabhängige Funktionen von EGFR angestrebt werden. Zur Untermauerung dieser Prämisse zeigten unsere Daten, dass die Nachahmung der proapoptotischen Aktivität von PUMA unter Verwendung eines Bcl-2 / Bcl-xL-Inhibitors sowohl EGFR- als auch EGFRvIII-exprimierende GBM-Zellen gegen Iressa sensibilisierte und dass die meisten von uns analysierten GBM-Zelllinien hohe Konzentrationen an Bcl exprimierten. 2 und Bcl-xL.

Geringe Vermeidungsraten zwischen Individuen und eine hohe Anzahl von Individuen trugen langfristig (3 Monate bis 2 Jahre) zu einer geringen Konsistenz im Eigenheimbesitz bei. Jaguare und Pumas hatten ähnliche nächtliche Aktivitätspläne. Beide Arten nutzten ähnliche Lebensräume im Hahnenkammbecken, was durch eine hohe Korrelation der Fangraten pro Standort zwischen den Arten angezeigt wird. Abgesehen von ihrer allgemeinen räumlichen Ähnlichkeit vermieden es Jaguare und Pumas, denselben Ort zur selben Zeit zu benutzen. Diese interspezifische Trennung war über die räumliche und zeitliche Trennung einzelner Jaguare hinaus nachweisbar.

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